– Una primera estructura cristalina completa de los GPCR de clase B revela novedosos mecanismos de activación de los receptores

La estructura del receptor completo del glucagón humano reaviva las esperanzas en la investigación de los GPCR

SHANGHÁI, 18 de mayo de 2017 /PRNewswire/ — Un equipo de científicos del Shanghai Institute of Materia Medica (Instituto de la Materia Medica de Shanghái, o SIMM), perteneciente a la Academia China de las Ciencias, ha determinado, con gran resolución de imagen, la estructura anatómica de un receptor completo de clase B asociado a proteínas G (GPCR, por sus siglas en inglés), que desempeña una función esencial en la homeostasis de la glucosa. En un artículo publicado en la versión en línea de la revista Nature el 17 de mayo de 2017, que lleva por título «Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor» (Estructura de un receptor completo de clase B asociado a proteínas G), los científicos del SIMM, en colaboración con varios grupos radicados en China, Estados Unidos, los Países Bajos y Dinamarca, han presentado un mapa molecular pormenorizado del receptor del glucagón humano (GCGR, por sus siglas en inglés) en toda su extensión, en un complejo en el que también participan un modulador alostérico negativo y el fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo inhibidor. El estudio se ha publicado en la revista Nature en conjunción con un artículo complementario encabezado por varios colegas del Instituto iHuman de la Universidad ShanghaiTech, en el que se describe el receptor del péptido de tipo 1 similar al glucagón (GLP-1R, por sus siglas en inglés).

Structures of full-length GCGR in complex with an antibody mAb1 and a negative allosteric modulator NNC0640 (right) and calcitonin receptor bound to G protein (left) highlight the recent breakthroughs in class B GPCR research. (Image courtesy of Yekaterina Kadyshevskaya of the Bridge Institute at the University of Southern California)

Los GPCR de clase B son fundamentales en numerosos procesos fisiológicos y desempeñan un importante papel como dianas farmacológicas en una gran cantidad de trastornos humanos, como la diabetes de tipo 2, el síndrome metabólico, la osteoporosis, la migraña, la depresión y la ansiedad. La jefa del equipo y también profesora del SIMM, la doctora Beili Wu, declaró: «La estructura de estos GCGR nos ofrece una imagen clara de un GPCR de clase B completo a gran resolución y nos ayuda a entender de qué manera cooperan los distintos dominios para modular el funcionamiento del receptor en el plano molecular».

El hallazgo más fascinante que se ha hecho en este estudio es que la región de unión que conecta el dominio extracelular (DEC) y el transmembranario (DTM) del receptor actúa en conjunción con un asa extracelular del DTM para regular la unión al péptido mediante una serie de cambios de conformación, sirviendo así de modulador de la activación del receptor.

Los investigadores llevaron a cabo varios estudios funcionales con miras a avalar las conclusiones relativas a la estructura de los GCGR y confirmar la existencia de interacciones entre distintos dominios destinadas a modular la funcionalidad de dichos receptores. «El estudio se realizó en equipo, con la colaboración de expertos de diferentes campos y países, pues la colaboración internacional reviste una importancia primordial a la hora de resolver los problemas fundamentales que acucian a la ciencia en la actualidad», declaró el doctor Hualiang Jiang.

«La estructura completa de los GCGR no solo viene a ampliar los conocimientos de que disponemos sobre los mecanismos de comunicación molecular de estos receptores, sino que además abre la puerta a la posibilidad de descubrir otros fármacos dirigidos a los GPCR de clase B», afirmó el doctor Ming-Wei Wang, director del Centro Nacional de Escrutinio de Fármacos.

El estudio ha sido financiado por los programas nacionales para la investigación básica, la Comisión Nacional de Planificación Sanitaria y Familiar, la Fundación Nacional de Ciencias Naturales, la Academia China de las Ciencias y el Consorcio para los GPCR.

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